薯蓣皂苷通过调节RAGE/NOX4介导的氧化应激和炎症,可缓解阿尔茨海默病

01 文章背景简介    BACKGROUND INTRODUCTION 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病,其症状为记忆能力下降、沟通障碍、定向障碍、意识模糊等

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文章背景简介   

BACKGROUND INTRODUCTION

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病,其症状为记忆能力下降、沟通障碍、定向障碍、意识模糊等。目前,世界上至少有5000万痴呆患者,预计到2050年这一数字将达到1.52亿,其中约60-70%是AD患者。随着世界人口老龄化的加剧,AD的患病率逐年上升,面临非常严峻的形势。因此,有必要探索预防和治疗AD的有效方法。

AD的发病机制尚不确定,目前主要有Aβ假说、tau蛋白假说、神经炎症假说等。近年来,除了上述原因外,AD的另一个主要原因也逐渐引起人们的注意,那就是血管疾病引起的缺氧。研究表明,大脑老年斑中的低氧水平会降低免疫系统对疾病的防御能力。当身体患有动脉粥样硬化或其他心血管疾病时,体内的氧气水平会降低。当斑块周围的氧气水平降低时,小胶质细胞活性受损,无法保护神经元,导致AD相关病理显著增加。尽管阿尔茨海默病的发病机制非常复杂,但氧化应激和炎症与该疾病密切相关。AD患者大脑中氧化应激和炎症相关因子水平升高已被广泛证实,通过调节氧化应激和炎症来预防AD是可行的。

晚期糖基化终产物受体(RAGE)是免疫球蛋白超家族的多配体受体,在中枢神经系统的神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和脑内皮细胞中大量表达。最近的研究报道了人类AD大脑微血管RAGE水平升高,这与RAGE在介导循环中的Aβ通过血脑屏障渗透到大脑中的潜在作用有关。NADPH氧化酶(NOX)在RAGE介导的ROS产生中起着核心作用,NOX依赖性ROS与影响慢性神经退行性疾病发展的海马损伤和认知障碍密切相关。作为NOX家族的重要成员,NADPH氧化酶4(NOX4)在大脑中广泛表达,在AD的发病过程中异常活跃。许多研究发现,它不仅参与炎症反应的调节,还参与氧化应激的调节。因此,抑制RAGE/NOX4信号通路以缓解炎症和氧化应激可能是针对 AD 的潜在治疗策略。

目前,AD仍无法治愈,只能使用药物干预来减缓疾病进程并改善患者的生活质量。临床上使用的药物主要集中在改善认知功能上,然而,这些药物因其高毒性和副作用而受到关注。据报道,草药中的各种活性成分,如人参皂苷、丹参酮和当归多糖,对治疗AD具有治疗作用,疗效高,副作用低。

薯蓣(学名:Dioscorea polystachya Turczaninow)是薯蓣科、薯蓣属藤本植物,又名山药、土薯、山薯、玉延、山芋、野薯。薯蓣皂苷(Dioscin)是一种天然类固醇皂苷,已有研究报道它能调节氧化应激、缓解炎症,具有良好的抗氧化活性。此外,它对大脑衰老具有神经保护作用,并能调节AD相关的神经炎症和减轻星形胶质细胞活化。然而,薯蓣皂苷对AD的影响及其分子机制尚不清楚。 

为了阐明薯蓣皂苷对AD的药理作用及其潜在分子机制,大连医科大学的Linshu Guan等人开展了相关研究,并于2022年在《BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY》杂志(IF=6.8;医学2区)上发表了题为“Dioscin alleviates Alzheimer's disease through regulating RAGE/NOX4 mediated oxidative stress and inflammation”的文章。

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所用到的主要方法

METHODS   

1、ROS的测定

2、莫里斯水迷宫

3、步态分析实验

4、H&E 和 Nissl 染色

5、免疫荧光

6、RT-PCR

7、Western blotting

8、RAGE siRNA体外转染实验

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文章主要内容摘要

ABSTRACT 

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和细胞内神经原纤维缠结(NFTs)为特征性的神经退行性疾病。改善氧化应激和炎症已成为预防和治疗AD的新趋势。薯蓣皂苷是一种天然甾体皂苷,存在于日本薯蓣科根茎中,具有多种药理活性,但其在阿尔茨海默病(AD)中的作用尚不清楚。本研究在H2O2诱导的SH-SY5Y细胞损伤和AlCl?联合d -半乳糖诱导的C57BL/6  AD小鼠中,研究了薯蓣皂苷对AD的影响。结果显示,薯蓣皂苷显著提高了SH-SY5Y损伤细胞的细胞活力,降低了活性氧(ROS)水平。在体内,薯蓣皂苷明显改善了AD小鼠的空间学习和记忆能力以及步态和肢体间协调障碍。薯蓣皂苷明显恢复小鼠脑组织中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、β淀粉样蛋白(Aβ42)、乙酰胆碱(ACh)和乙酰胆碱酯酶(AChE)水平,逆转脑组织的病理学变化。机理研究表明,薯蓣皂苷显著下调RAGE和NOX4的表达水平。随后,薯蓣皂苷显著上调氧化应激相关Nrf2和HO-1的表达水平,下调p-NF-κB(p-p65)/NF-κB(p65)、AP-1及炎症通路相关炎症因子的表达水平。RAGE siRNAs转染进一步阐明了薯蓣皂苷在AD中的药理作用是通过调控RAGE/NOX4通路实现的。综上所述,薯蓣皂苷通过调节RAGE/NOX4介导的氧化应激和炎症显示出优异的抗AD作用,为进一步研究和开发抗AD药物提供了基础。

简而言之,本研究的主要内容有:

1. Dioscin减弱了H2O2诱导的SH-SY5Y细胞损伤

2. Dioscin改善小鼠的认知功能

3. Dioscin改善小鼠的身体协调性

4. Dioscin减弱小鼠的神经病理学和超微结构变化

5. Dioscin对小鼠生化指标的影响

6. Dioscin对RAGE和NOX4表达的影响

7. Dioscin对氧化应激和炎症相关蛋白质表达水平以及炎症因子的影响

8. Si-RAGE削弱了薯蓣皂苷对氧化应激和炎症的影响

       原文标题 : 薯蓣皂苷通过调节RAGE/NOX4介导的氧化应激和炎症,可缓解阿尔茨海默病

(来源:维科网)
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