mRNA疗法在代谢疾病领域展现良好前景
前言
信使核糖核酸（mRNA）的治疗应用面临着许多挑战，涉及递送、耐久性、毒性、免疫原性和较差的疗效。然而，包括核苷修饰、序列优化和改进的递送系统在内的进步使越来越多的mRNA疗法进入临床试验，特别是用于治疗罕见的单基因疾病和某些癌症。
近日，《自然》报道了第一项评估一种用于治疗丙酸血症（PA）的研究性mRNA药物（mRNA-3927）在人体的安全性和有效性I/II期临床试验的中期结果。初步分析表明，mRNA-3927在12个月的预处理期内报告代谢失代偿事件的8名参与者中，代谢失代偿风险降低了70%。mRNA疗法在代谢疾病领域展现出良好的应用前景。
丙酸血症
丙酸血症（PA）是一种罕见的常染色体隐性代谢障碍疾病，由线粒体丙酸途径的组成部分丙酰辅酶a羧化酶（PCC）的α和/或β亚基编码基因（分别为PCCA和PCCB）的致病性变异引起。PCC是一种线粒体酶，在丙酸代谢途径中催化丙酰辅酶a转化为甲基丙二酰辅酶a。PCC的缺陷导致有毒代谢产物的积累，包括丙酰基辅酶A和有机酸，如2-甲基柠檬酸盐（2-MC）和3-羟基丙酸盐（3-HP），最终导致危及生命的代谢失代偿事件反复发生。
PA的流行率因国家而异，在西方国家人群中约每100000至150000人中就有1人受到影响，发病通常发生在新生儿或婴儿期。PA的特征是危及生命的代谢失代偿事件（MDE），通常出现在新生儿身上，伴有呕吐、脱水、体重减轻、进食困难和临床状况的急性恶化。如果不及时治疗，可能会致残或致命。PA的多系统并发症包括生长迟缓、神经系统表现、心肌病、心律失常、复发性胰腺炎、骨髓抑制和感染易感性。目前PA还没有已批准的治疗疗法，肝移植是治疗严重患者的唯一方法。
mRNA-3927
mRNA-3927是一种新型的脂质纳米颗粒（LNP）包封的mRNA药物，由两种mRNAs组成：一种编码正常人PCCA蛋白亚基，另一种编码正常人PCCB蛋白亚基。除了其mRNA有效载荷外，用于mRNA递送的LNP还由特定种类的脂质组成，包括聚乙二醇（PEG）。PEG在LNP表面的存在减少了吞噬细胞（包括肝脏中的库普弗细胞）对LNP的摄取，从而促进了mRNA向肝细胞的靶向递送。
mRNA-3927目前正在PARAMOUNTI/II期试验中进行研究：这是一项国际、开放标签、多中心、剂量优化（第1部分）和剂量扩展（第2部分）研究。在第1部分中，16名参与者分为5个剂量组（范围为0.30-0.90 mg/kg），每两到三周静脉输注一次mRNA-3927，根据给药计划，在20-30周内总共输注10次。其中12名参与者已经完成了第1部分并加入了扩展研究。
mRNA-3927的安全性
mRNA-3927通常耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性。15/16名（93.8%）参与者报告了治疗突发不良事件（TEAE），9名患者出现mRNA-3927相关TEAE。这些TEAE中最常见的是发烧、呕吐和腹泻。一名患者发生胰腺炎，但经过评估判定为与PA相关。另外，有五名参与者出现了轻微的输液相关反应，但大多数反应发生在最初几次给药期间，并得到了有效控制。
mRNA-3927的药代动力学和药效
在可用队列中评估了单剂量和重复剂量后PCCA和PCCB mRNA的药代动力学（PK）参数。总体而言，PCCA mRNA的PK暴露量随着剂量的增加而增加；PCCB测试仍在进行中。
在大多数患者中，mRNA-3927给药3次后，观察到疾病生物标志物（包括3-HP、2-MC、丙酰基肉碱（C3）和正丙酰基甘氨酸（n-PG））较基线减少。
临床疗效根据MDE的频率进行评估，MDE定义为PA相关症状的恶化，伴有需要紧急护理或住院治疗的生化异常。总体而言，8/16（50.0%）的参与者在预处理期间经历了一次或多次MDE，2/16（12.5%）在剂量优化研究的治疗期间经历了MDE，3/16（18.8%）在剂量优化研究和扩展研究的治疗期经历了MDEs。队列4（ 每两周 0.60mg/kg）中未观察到MDE。在联合剂量优化和扩展研究的所有队列中，与治疗前相比，参与者在治疗期间患MDE的总体相对风险为0.30，MDEs的相对风险降低了70%。在每两周接受一次治疗的给药组中，治疗期与预处理期MDE的总体相对风险为0.18，MDEs的相对风险降低了82%。
在这项中期分析中，除两名参与者（均为亚治疗剂量组）外，所有参与者的MDE数量都有所减少，他们在治疗前报告了MDE。在剂量优化研究的治疗期间，MDEs的相对风险降低了70%，在每两周一次的治疗队列中降低了82%。
虽然这些中期结果证明了mRNA-3927令人鼓舞的安全性和有效性，但每个剂量队列的样本量都很小。更多的参与者现在被纳入该研究的第二部分，该部分将进一步表征mRNA-3927的疗效、安全性和药效学活性。
参考文献：
1. mRNAtherapy shows promise for metabolic disorder. Nat Rev Drug Discov.2024Apr 23
2. Interimanalyses of a first-in-human phase 1/2 mRNA trial for propionic acidaemia. Nature.2024Apr;628(8009):872-877
原文标题 : mRNA疗法在代谢疾病领域展现良好前景
（来源：维科网）
相关推荐
-
ADC在癌症治疗中的分子和免疫学驱动因素
参考文献：1.Unveiling the molecular and immunological drivers of antibody-drug conjugates in cancer treat
-
靶向RAS–ERK信号通路的癌症治疗
-01-前言 RAS-RAF-MEK-ERK（简称ERK信号通路）是调控细胞增殖与存活的核心通路，其异常活化与多种癌症的发生发展密切相关。在生理条件下，该通路通过多级反馈调控维持稳态，但在约三分之一
-
Claudin 18.2：癌症治疗的新靶点
前言 胃癌在癌症相关死亡率中排名第三，被认为是全世界最难治愈的癌症之一。在晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者中，中位总生存期（mOS）不超过10个月。虽然人类表皮生长因子受
-
坚守创新初心，30岁的复星医药如何穿越周期？
中国企业面对周期挑战时的韧性和孜孜不倦的探索精神，一直在医药行业上演。 站在当下，中国医药处于一个历史转折点，面临的挑战不仅是如何在周期调整中坚定创新，更是如何跨出国门，开辟新的篇章。这不仅是一场技术与资本的竞赛，更是对企业担当与意志的考验
-
CAR免疫疗法的新细胞来源
前言 嵌合抗原受体（CAR）是一种受体蛋白，它赋予免疫细胞新的能力，以靶向特定的抗原蛋白。CAR-T细胞治疗在血液恶性肿瘤取得了巨大的成就。2017年，美国食品药物监督管理局（FDA）首次批
-
双特异性抗体癌症治疗的现状与展望
前言 迄今为止，与传统的抗癌治疗策略相比，免疫治疗被认为是最有前景的全身性肿瘤治疗方法，其中，单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果
-
漫话“发展中的中国CAR
前言 近年来，CAR-T疗法获得了巨大的成功，成为治疗恶性血液病（HMs）的一种潜在疗法。2017年，Tisagenelecleucel（CTL019，Novartis）被美国食品和
-
肿瘤及自身免疫疾病中T细胞交叉反应
前言 T细胞是免疫系统的主要参与者，在抵抗病原体和癌症方面发挥着重要作用。参与这项绝对核心任务的分子关键事件是特异性T细胞受体与肽MHC复合物的相互作用，该复合物启动T细胞启动、激活和记忆，从而控制一系列下游功能
-
肿瘤免疫循环中肿瘤的免疫逃逸机制和治疗方法
前言 免疫检查点抑制剂的应用（ICIs）彻底改变了各种癌症的治疗模式。然而，尽管在一些癌症患者中取得了成功，但仍有相当一部分患者对免疫检查点抑制剂没有反应。一个正常的癌症免疫循环是对免疫检查点抑制剂做出具有临床响应的先决条件
